TRANSPLANTE RENAL E TERAPÊUTICA

Perspectivas em transplante renal: novas terapias a caminho…

 

Ana Paula Fernandes Bertocchi

Alvaro Pacheco-Silva

Niels Olsen Saraiva Câmara

 

Laboratório de Imunologia Clínica e Experimental

Disciplina de Nefrologia

Universidade Federal de São Paulo – EPM

 

 

Introdução

Desde o primeiro transplante renal bem sucedido realizado entre irmãos gêmeos idênticos em 1954 em Boston, foram testadas e introduzidas diferentes terapias imunossupressoras capazes de diminuir ou impedir a resposta alloimune ao enxerto renal. A principal delas, e que permitiu o avanço do transplante renal, foi a introdução da azatioprina, usada por muito tempo em combinação com altas doses de corticóides.  Porém, foi a introdução da ciclosporina (CsA) em 1983 que determinou grande melhora na sobrevida do enxerto renal a curto prazo, diminuindo a incidência de rejeição aguda em torno de 15%1.

No início da década de 90 havia grande número de drogas em ensaios clínicos, sendo introduzido o tacrolimo que mostrou estar associado à menor freqüência de rejeição aguda, melhor função renal e leve melhora na sobrevida renal tardia comparado à ciclosporina2,3 Na segunda metade da década, o micofenolato de mofetil (MMF) e o sirolimo (SRL) aumentaram o arsenal de opções de drogas imunossupressoras, melhorando ainda mais a sobrevida do enxerto a curto prazo.

 

Atualmente

            O tratamento imunossupressor atual é baseado em uma fase pré-adaptativa e em outra, pós-adaptativa, de acordo com a relação entre enxerto renal/receptor e tratamento, de modo que se reduza ao máximo a incidência de rejeição e que se diminua a imunossupressão gradativamente.  Portanto, o objetivo da imunossupressão na fase pré-adaptativa é prevenir ou atenuar a rejeição ao enxerto no período mais freqüente desta ocorrer, de 3 a 6 meses,  mantendo boa função renal até a fase pós-adaptativa, quando as drogas serão reduzidas ou até retiradas.

            A imunossupressão convencional inicia-se com uma droga inibidora da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo), um segundo agente (azatioprina ou MMF) e um corticóide. Freqüentemente é usada terapia de indução com anticorpos policlonais (ATG ou ALG) ou monoclonais (anti-CD3 e anti-IL-2R). Após 3 a 6 meses, são utilizadas 2 ou 3 drogas com suas doses minimizadas.

            O novo foco no tratamento do transplante renal baseia-se em alternativas ao uso de inibidores da calcineurina (CNI) a longo prazo e na minimização do uso do corticóide. O uso de MMF, daclizumab (anti-CD25, Zenapax®) e corticóide como forma de evitar o uso de CNI mostrou maior incidência de rejeição aguda porém com sobrevida e função renal melhores a longo prazo4. Alguns estudos em animais mostraram que a combinação de MMF e sirolimo preveniu a rejeição crônica5. Quanto à minimização do uso do corticóide, um estudo mostrou que fazendo indução com anticorpo anti-IL-2 e mantendo MMF e tacrolimo ou ciclosporina, pôde-se retirar a corticoterapia já na primeira semana pós-transplante renal sem prejuízos em relação à rejeição aguda ou sobrevida do enxerto6.

 

O futuro

            Apesar do aumento na sobrevida do enxerto renal a curto prazo nos últimos 20 anos, principalmente após a introdução da CsA seguida do MMF, a longo prazo houve mínima melhora. Portanto, os novos rumos em relação à terapia imunossupressora no transplante renal focalizam uma melhora na função do enxerto a longo prazo e redução de efeitos adversos como hipertensão, dislipidemia e toxicidade das drogas7.

Além disso, o papel da imunidade humoral na rejeição ao enxerto, apesar de controverso, tem recebido maior ênfase e estudo. Sabe-se atualmente que podem ser produzidos anticorpos contra o enxerto renal em qualquer fase pós-transplante e estes podem ser direcionados a antígenos HLA ou não8. Estudos têm demonstrado que esta resposta humoral é insensível a CsA e a azatioprina  porém, o MMF mostrou bloquear esta produção de anticorpos9. Portanto, novas terapias têm levado em conta também o bloqueio à resposta humoral como nova estratégia imunossupressora.

A seguir, relacionamos futuros agentes imunossupressores classificando-os entre farmacológicos e biológicos.

 

Agentes farmacológicos

           

Everolimo

Outros nomes: SDZ RAD, RAD001

Nome comercial: Certican®  (Novartis)

Apresentação: cp 0,5 ou 0,75mg

É um análogo sintético do sirolimo produzido pela alquilação na posição 40 deste, tornando-se mais hidrossolúvel, mais biodisponível e com meia-vida menor.

Ação: semelhante ao sirolimo, liga-se à imunofilina FKBP12, formando um complexo biologicamente ativo que inibe a atividade enzimática da mTOR (mammalian target of rapamicin). Esta enzima controla a atividade enzimática de diversas proteínas envolvidas na transdução de sinais de ativação e proliferação derivados de receptores de membrana de linfócitos, principalmente de Il-2 e dos receptores de co-estimulação linfocitário CD-28, inibindo, por fim , a proliferação celular. Além disso, o everolimo inibe o ciclo celular na fase G1 para S em diversas linhagens celulares, incluindo linfócitos e células musculares lisas. Tem efeito imunossupressor e toxicológico semelhante ao sirolimo porém, com melhores características farmacocinéticas de solubilidade e estabilidade. Administrado 2 vezes ao dia, tem pico de absorção médio de 2 horas. Possui variabilidade interindividual menor comparado ao sirolimo o que pode reduzir a necessidade de monitoramento terapêutico sanguíneo10. A concentração sanguínea residual terapêutica é de 3 a 8ng/ml em indivíduos que recebem CsA. Acima de 9ng/ml pode causar efeitos colaterais mais freqüentemente, como plaquetopenia.  A administração conjunta com a CsA geralmente aumenta seus níveis sanguíneos e a interrupção desta pode reduzir seus níveis em até 3 vezes. Recomendado por permitir uso de menor dose de CNI e por proteger contra infecção por citomegalovírus. Stents embebidos de everolimo também são usados em revascularização coronariana pela sua ação anti-proliferativa.

Dose  recomendada: 0,75 a 1,5 mg 2 vezes ao dia.

Efeitos colaterais: dislipidemia, leucopenia, trompocitopenia.

 

FTY720

Fonte: Novartis

Dose em estudo: 0,25 a 2,5mg

Sintetizado a partir de um produto de fermentação do fungo ascomiceto Isaria sinclairii , a miriocina (ISP-1), cujo tratamento químico resultou em uma droga menos tóxica e com alto poder imunossupressor, o FTY720.

Ação: evidências sugerem que o FTY720 seja fosforilado por uma quinase gerando seu princípio ativo, uma esfingosina. Esta tem capacidade de modular o tráfego dos linfócitos da corrente sanguínea e do baço para dentro dos linfonodos e das placas de Peyer, independente da ação de quimiocinas e de selectinas, sendo reversível após descontinuação da droga. Esta migração dos linfócitos ativados dentro dos órgãos linfóides causa uma linfopenia e diminuição de sua quantidade dentro do enxerto renal. Outros dados recentes também demonstram que o FTY720 previne a emigração de timócitos maduros para a corrente sanguínea. A linfopenia sérica é observada logo no primeiro dia de administração da droga e retorna aos níveis normais em até 8 semanas após interrupção da droga. Indicado como alternativa para protocolos de redução dos CNI11.

Não interage com CsA, tacrolimo ou sirolimo/everolimo. O FTY720 não interfere com ativação ou proliferação de linfócitos T e B, nem com a geração de linfócitos de memória, podendo ser usado em sinergismo com os CNI e sirolimo/everolimo.

Efeitos colaterais: redução leve, transitória e limitada da freqüência cardíaca.

 

FK778

Fonte: Fujisawa Healthcare Inc.

O FK778 é uma malononitrilamida (MNA) sintética análoga do metabólito A77 1726 da leflunomida (Arava®,Aventis) droga antiproliferativa usada no tratamento de artrite reumatóide porém sem uso apropriado para receptores de órgãos por apresentar meia-vida muito longa.

Ação: Possui atividade tanto antiproliferativa quanto imunossupressora. A MNA inibe a proliferação dos linfócitos T e B ativados através do bloqueio da síntese de novo das pirimidinas, mantendo estes linfócitos na fase G1 do ciclo celular. Além disso, inibe também tirosino-quinases de ativação dependente de Il-2.

O FK 778 impediu rejeição aguda em modelos de transplante em roedores, cachorros e primatas e atenuou rejeição crônica em transplante renal em ratos. Seus efeitos antiproliferativos também foram observados em modelos de lesão endotelial não imunológica via bloqueio de tirosino-quinase, impedindo o remodelamento vascular12. Outra interessante atividade da MNA é a abilidade de bloquear a replicação de membros da família Herpes vírus e ter ação contra citomegalovírus e polioma vírus, in vitro.

Usado em dose alta em transplante cardíaco em rato, o FK 778 rediziu a expressão de P-selectina, ICAM-1 e VCAM-1, abolindo a infiltração linfocitária  e a rejeição histológica, prolongando dessa forma a sobrevida cardíaca13.

Efeitos colaterais: anemia e angina.

ISATX247

Fonte: Isotechnika-Roche.

O ISATX247 é um novo CNI e consiste em uma ciclosporina modificada. Tem mostrado ação promissora em transplante de órgãos e tratamento de doenças autoimunes em estudos pré-clínicos por apresentar melhor razão entre eficácia e toxicidade. É descrita ação imunossupressora in vitro e in vivo em transplante cardíaco heterotópico em ratos14 .

ISATX247 foi sigificativamente mais potente que a CsA mas não tão potente por mol quanto FK. Conclusões sobre sua eficácia relativa e toxicidade em humanos não podem ainda serem feitas pois a nefrotoxicidade dos CNI nunca foram muito bem previstas em modelos animais7.

 

Agentes biológicos

 

Anti-CD20

Outros nomes: rituximab

Nome comercial: Rituxan® (Genentech) , Mabthera®  (Roche)

É um anticorpo monoclonal quimérico que tem sido proposto para tratamento de doenças linfoproliferativas após transplante e tem sido freqüentemente usado contra linfoma não-Hodkgin. Ele depleta especificamente linfócitos B, eficazes células apresentadoras de antígeno, através do antígeno CD20 expresso em sua superfície15. Mostrou ser eficaz no tratamento de pacientes com rejeição aguda mediada por anticorpos ou resistente à corticoterapia em transplantes renal e cardíaco. Além disso, atua também na eliminação de anticorpos específicos do doador no pós-transplante o que parece ter um papel importante na rejeição crônica.

 

Anti-CD52

Outros nomes: alemtuzumab, campath-1H

Nome comercial: Campath®  (Berlex)

Campath-1H é um anticorpo monoclonal humanizado, potente causador de linfopenia por lisar linfócitos B e T em sangue periférico, e tem sido usado comumente contra doenças linfoproliferativas e artrite reumatóide. A linfopenia causada pelo campath-1H geralmente demanda 6 a 12 meses para resolução.

É usado em estudos clínicos em transplante de rim, fígado e pâncreas em protocolos de redução de CNI ou eliminação de corticoterapia. Ciancio G e cols. mostraram sobrevida do paciente e do enxerto de 100% em transplante renal cadavérico e haploidêntico usando campath-1H  nos dias 0 e 4 pós-transplante precedidos de bolusde metilprednisolona, e uso de MMF e tacrolimus, sem corticoterapia de manutenção16 .

 

Anti-CTLA4                  

Outros nomes: CTLA4-Ig, LEA29Y, belatacept

Fonte: Bristol-Myers-Squibb

CTLA4-Ig é um anticorpo quimérico usado em doenças autoimunes, asma, infecções e rejeição a enxertos. Seu alvo consiste em bloquear a co-estimulação de linfócitos T através da inibição da ligação das moléculas B7.1/2 com o seu ligante CTLA4 (CD152). O bloqueio desta ligação está associado a anergia, apoptose e indução de tolerância em modelos experimentais de doenças autoimunes e transplante.

CTLA4-Ig tem mostrado eficácia na imunossupressão em transplante de medula óssea haploidêntico17 e tem sido usado junto a anti-CD40L em transplante renal em macacos rhesus, com efeito sinérgico antiproliferativo de linfócitos T e contra rejeição celular aguda. 

LEA29Y faz parte da segunda geração de CTLA4-Ig reestruturada para ter maior afinidade e eficácia, sendo usada em protocolos de eliminação de CNI18.

Esta classe de anticorpos parece ser a primeira a ser indicada para uso a longo termo em transplantes.

 

Anti-CD40L

Outros nomes: anti-CD154

Fonte: Biogen

O CD40L é uma molécula de superfície de células apresentadoras de antígeno e faz parte da família do fator de necrose tumoral (TNF), relacionando-se com a importante ação de iniciar a conversão dos títulos de IgM em IgG. A ligação de CD154 ao CD40 das células apresentadoras de antígeno promove sinal co-estimulatório necessário para o desenvolvimento de resposta celular e humoral19 .

O anti-CD40L prolonga a sobrevida do enxerto renal em modelos murinos e primatas, porém seu uso concomitante com CsA e FK pode interferir com suas funções20. Além disso, está associado com alta prevalência de fenômenos tromboembólicos e menor eficácia em humanos comparada aos primatas.  

 

Anti-TNFα

Outros nomes: infliximab, adalimumab

Nome comercial: Remicade®  (Centocor), Humira®  (Abbott)

Usado no tratamento de artrite reumatóide e doença de Crohn, o infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico de camundongo anti-humano direcionado contra o TNFα. Já o adalimimab é um anticorpo monoclonal humano produzido através de alta tecnologia e que possui altíssima afinidade e imunogenicidade praticamente ausente19. Ambos bloqueiam a ação do TNFα que é relacionado à resposta inflamatória: produção de IL-1 e IL-6, aumento da expressão de moléculas de adesão por células endoteliais e leucócitos e indução de proteínas de fase aguda, entre outras. Utilizado em dose única imediatamente pré-infusão de preparo de células de ilhota pancreática não tem mostrado melhora na sobrevida do enxerto pancreático.

 

Anti-CD11a

Outros nomes: efalizumab

Nome comercial: Raptiva® (Genentech)

O anti-CD11a é um anticorpo humanizado monoclonal contra CD11a, uma molécula que faz parte da integrina LFA-1 (leukocyte function-associated antigen-1) presente na superfície de leucócitos. Esta liga-se a ICAM-1 presente em células endoteliais promovendo ativação e diapedese de leucócitos. Usado comumente em psoríase, o anti-CD11a vem sendo estudado com boas perspectivas em transplante renal em primatas. Também tem sido comparado com o anticorpo policlonal de coelho ATG na terapia de indução no transplante renal em um estudo multicêntrico. Não houve diferença na incidência de rejeição aguda em 3 meses e a sobrevida em 1 ano do enxerto foi 96% comparada a 92% do ATG7 .

Outros anticorpos

Anti-JAK3

A Janus kinase 3 (JAK3) é uma proteína abundantemente expressa em células de leucemia linfoblástica aguda em crianças, sinaliza apoptose, media reação de hipersensibilidade imediata de mastócitos e tem ação em plaquetas e doenças autoimunes. É uma quinase acoplada ao receptor gama da IL-2 e media também outras citocinas, como IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. Estudos pré-clínicos com anti-JAK3 revelam propriedades imunossupressoras em transplante de ilhotas pancreáticas e órgãos sólidos21 .

 

Anti-CD45RB

A molécula de CD45 faz parte de uma família de fosfatase transmembrana e encontra-se em toda linhagem de células hematopoiéticas tronco e maduras, com exceção de plaquetas e eritrócitos22 .O anti-CD45RB parece induzir tolerância específica em modelos animais de transplante de rim e de ilhotas pancreáticas, porém seu mecanismo de ação ainda é desconhecido. Enquanto a CsA quebra a tolerância induzida pelo anti-CD45RB, a rapamicina aumenta sua eficácia19 .

 

Referências

 

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