PROTOCOLO INVESTIGAÇÃO DE TROMBOFILIA

PROTOCOLO PARA INVESTIGAÇÃO DE TROMBOFILIA

 

1. INTRODUÇÃO

FATORES DE RISCO DE TROMBOSE VENOSA PROFUNDA

A predisposição para trombose é denominada de trombofilia. Na maior parte dos pacientes ocorre a aquisição ou herança genética de uma predisposição bioquímica para a trombose. A trombose venosa profunda é multifatorial, existem fatores genéticos, ambientais e comportamentais relacionados á trombose. Diversos fatores de risco são conhecidos há tempo e novas proteínas relacionadas á prevenção de trombose são descritas a todo o momento, diversas ainda não se sabe a importância clínica. O patologista Virchow, 1800 postulou que trombose poderia ocorrer por alterações no vaso sanguíneo, sangue ou por alteração no fluxo sanguíneo. A tríade de Virchow ainda hoje é válida. A trombose em território arterial normalmente esta associada da aterosclerose, e as causa de trombose venosa normalmente não são relevantes como trombose arterial.

Idade

                A idade é o maior fator de risco para trombose. A trombose é raríssima em pacientes jovens (1/100.000 pacientes ano), e o risco aumenta 1% por ano após os 45 anos de idade.

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                Incidência do primeiro evento de trombose venosa profunda e embolia pulmonar por idade, sexo. Sexo masculino barra negra, feminino barra branca.

Cirurgia e trauma

                As cirurgias dependendo do tipo aumentam o risco de trombose, e podem ocorrer em taxas de até 50%, na ausência de profilaxia.[i]A incidência maior ocorre em neurocirurgia e cirurgias ortopédicas. Cirurgias do quadril e joelho aumentam o risco de trombose em 30 a 50%.[ii]Cirurgias abdominais, ginecológicas e urolologicas (particularmente de próstata) tem um risco de 30% de trombose. Geralmente quanto maior e mais duradoura a intervenção maior será o risco, entretanto mesmo em pequenos procedimentos ortopédicos de membros inferiores como artroscopia o risco de trombose é elevado. Cerca de 50 a 60% dos pacientes com traumas apresentam trombose (traumatismo crânio encefálico, espinhal, femoral, pélvico, tibial e de quadril). Estas taxas elevadas de trombose felizmente estão reduzidas após a profilaxia sistemática dos pacientes. Apesar da profilaxia 1 a 3% dos pacientes com cirurgias de quadril e joelho vão apresentar trombose.[iii] O passado de trombose venosa anterior aumenta o risco de trombose em seis vezes em relação a pacientes que nunca apresentaram trombose.

Imobilização

                A imobilização é um fator de risco de trombose e esta associado a qualquer condição clínica em que o paciente deve esta com o membro imóvel, como paralisia, viagens, talas, pacientes acamados. A imobilização na posição sentada confere um risco maior que em outras posições. Qualquer tipo de imobilização como engarrafamento de automóveis, ou até  imobilização diante de um computador.

Viagens prolongadas

                Diversos casos de trombose após viagens aéreas foram inicialmente descritos (síndrome da “classe turista”), mas sem a avaliação de casos controlados. Em estudo controlado publicado em 1986, realizado no aeroporto de Heathrow em Londres foi avaliada o risco de morte relacionado ao tromboembolismo pulmonar em pacientes que iniciavam a viagem aérea em relação a pacientes que já haviam viajado. Da mesma forma no aeroporto de Charles de Gaulle foi avaliado o risco de trombose relacionado com a duração da viagem, viagens com 2.500 Km  apresentavam um risco de trombose 50 vezes menor que em pacientes com mais de 10.000Km. Em um estudo recente o risco de trombose seria do dobro após viagens aeres, com um aumento de 14 vezes em indivíduos com trombofilia e mulheres em uso de anticoncepcional. No estudo MEGA, as viagens estariam relacionadas a um aumento do risco de trombose de três vezes independentemente do tipo de viagem. Alguns estudos entretanto advoga-se que as condições uma viagem aérea seriam relevantes somente em indivíduos com fatores de risco.

Cancer

                A tromboflebite migratória e variável (saltans et migrans) sugere a presença de um câncer oculto, especialmente o câncer de pâncreas. Os adenocarcinomas conferem um risco aumentado do desenvlovimento de trombose que os outros tumores sólidos. Em um estudo populacional na Suécia 19% dos pacientes diagnosticados com trombose apresentam câncer, e em 5% dos pacientes o câncer será diagnosticado após um ano. Na análise do grupo MEGA com 3220 eventos trombóticos o câncer foi diagnosticado em 389 pacientes (12%) com tromboembolismo pulmonar (TEP) e trombose venosa profunda (TVP). E 35 pacientes receberam o diagnóstico de câncer seis meses após o evento trombótico. A presença de câncer aumenta o risco de trombose em 4,5 vezes. (CI95 3.3–5.6) Pacientes com neoplasias hematológicas tem um risco maior de trombose, seguidos dos pacientes com câncer de pulmão e gastrointestinais.

Anticoncepcionais orais

                Estrogenio aumenta os fatores procoagulantes VII, IX, X, XII e X e diminui a concentração de proteína S e antitrombina. O risco de trombose relacionado com o uso dos anticoncepcionais (ACO) aumentaria o risco de trombose em trabalhos iniciais de 2 a 5 vezes o da população geral. Mesmo em estudos mais recentes com doses hormonais reduzidas 50 µg e 30 µg etinilestradiol, o risco de trombose é de 4 vezes maior que em mulheres que não fazem uso. Em mulheres com idade reprodutiva o número absoluto de mulheres com trombose é menor que 1/10.000 mulheres ano, com o uso de anticoncepcionais o número aumenta para 2 a 3/10.000 mulheres ano. Apesar disso tendo em vista que muitas mulheres fazem uso do ACO, em mulheres jovens o anticoncepcional é a causa mais freqüente de trombose. Sobrepeso (BMI > 25 kg/m2) e obesidade (BMI > 30 kg/m2) aumentam em 10 vezes o risco de trombose relacionado ao uso do anticoncepcional oral. O risco de trombose também aumenta em pacientes com deficiência de proteína C, S e antitrombina em uso de ACO. Pacientes heterozigotos para a mutação do fator V de Leiden e protrombina tem um risco de 15 a 30 vezes em pacientes que fazem uso de ACO. Altos níveis de fatores de coagulação também aumentam o risco de trombose nos pacientes em uso de ACO em três vezes. O risco é particularmente importante em pacientes com aumento dos fatores II, V e IX.

Reposição hormonal

                Não há dúvidas que a reposição hormonal reduz os sintomas da menopausa, entretanto vários sintomas melhoram espontaneamente sem necessidade de terapia. Vários estudos demonstraram que a reposição hormonal aumenta de duas a quatro vezes o risco de trombose. Entretanto um estudo recente demonstrou que a reposição hormonal oral aumenta o risco de trombose, mas o uso transdérmico não. Praticamente todo estudo de reposição hormonal utiliza estrogênio eqüino conjugado. Em um estudo comparativo (586 mulheres com trombose e reposição hormonal e 2268 de controle sem reposição), o estrogênio conjugado é comparado com estrogênio esterificado, mulheres que usam o estrogênio esterificado não apresentaram um risco relativo aumentado de trombose em relação a mulheres que utilizaram o estrogênio conjugado quando comparadas ao grupo controle. Em mulheres que tem antecedentes de trombose o risco de trombose após a reposição hormonal é muito elevado.

Gravidez e puerpério

                Em um estudo na Escócia com 72.000 gestações, 62 apresentaram eventos trombóticos, o risco de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar é de 0,86 para cada 1000 gestações. Cerca de 1/3 das trombose ocorrem no puerpério. O risco de trombose aumenta em dez vezes em relação a mulheres não gestantes.

Síndrome do anticorpo antifosfolípideo

                Pacientes com a síndrome do antifosfolipídeo (SAF) secundária ao lupus eritematoso sistêmico ou primária apresentam um risco aumentado de trombose. O risco de trombose é variável. Paciente tem o risco de trombose somente quando existe um aumento do anticorpo anti β2 microglobulina I. A presença de anticorpo anti β2 microglobulina I aumenta o risco relativo de trombose em até 10 vezes.

Deficiência dos inibidores naturais da coagulação

A deficiência da antitrombina, proteína C e S ocorre em somente em 1% da população (antitrombina 1 para 5000). Estas deficiências aumentam o risco de trombose, mas se apresentam em uma incidência pequena no percentual dos pacientes com trombose. Deficiência de proteína C, S e antitrombina na forma de heterozigose aumentam em 10 vezes o risco de trombose. Homozigotos são extremamente raros, tem uma tendência de trombose perene, e uma tendência a trombose logo após o nascimento (púrpura fulminas).

Fator V de Leiden

                É a alteração genética (fator V R506Q, G1691A) protrombótica mais prevalente na população, ocorrem em 5% dos caucasóides é ausente em negros e asiáticos, raríssima em ameríndios. No Brasil (tendo em vista a miscigenação) a incidência é mais rara ainda quatro de 152 brancos (2.6%) e 1 de 151 ameríndios  (0.6%) e ausente em asiáticos e negros. Heterozigotos tem um risco aumentado de trombose de três a oito vezes e homozigotos de 50 a 80 vezes. Apesar da heterozigose para o fator V de Leiden ser um fator de risco fraco é uma mutação muito prevalente.

Mutação da protrombina

                A mutação da protrombina 20210A é uma alteração também comum em caucasóides como o fator V de Leiden. É encontrada em 2 a 3% dos caucasóides dependendo da região demográfica e raríssima em negros. A mutação aumenta o risco de trombose em três vezes, é encontrado em 6% dos pacientes brancos com trombose.

Grupo sanguíneo

                Os grupos sanguíneos não “O” apresentam um risco de trombose 2 a 4 vezes maior. Estes indivíduos apresentam altos níveis de fator VIII e fator de Von Willebrand. Indivíduos com grupos sangíneos não “O” e com a mutação do fator V de Leiden apresentam um risco de trombose 23 vezes maior que os sem a mutação e do grupo sangíneo “O”.

Mutação da Metileno-tetrahidrofolato redutase (MTHFR)

                A mutação da MTHFR (C677T) é comum, mas os aumentos nos níveis de homocisteína são discretos. Pacientes com a forma homozigótica tem um risco 16% maior de trombose. Em meta análise  recente o genótipo C677T tem um risco de 20% (OR 1.20, CI95 1.1–1.3) mais trombose que os pacientes com a forma selvagem 677CC.

Hiperhomocisteinemia

                Aumentos discretos da homocisteína 18 µmol/L são associados com um risco aumentado de trombose, estes níveis são encontrados em 5 a 10% da população e dobram o risco de trombose. A hiperhomocisteinemia normalmente é resultado de uma ingestão reduzida de folato, vitamina B6 e B12 e raramente é resultado da deficiência da cistatione beta sintetase (CS). Em meta análise recente um incremento nos níveis de homocisteína de 5 µmol/L poderia aumentar em 27% (CI95 1%–59%) o risco de trombose em estudos prospectivos e em 60% (CI95 10%–134%) em estudos retropectivos.

Aumento dos fatores de coagulação

                Aumento dos fatores II, VIII, IX, XI e inibidor da fibrinólise ativado por trombina (TAFI) estão associados a um risco aumentado de trombose., O risco de trombose aumenta de 2 a 3 vezes o da população geral . O aumento pode ser de natureza genética ou adquirida

Trombofilia multifatorial

                Diversos fatores concomitantes contribuem para o paciente ter um maior ou menor risco de trombose, não se pode dizer somente que um paciente “tem trombofilia” ou que “não tem trombofila”. Na realidade o risco não tem um aspecto dicotômico, mas sim um caráter contínuo. Não há portanto “conforto”, guideline para a definição do risco do paciente mas cada caso deve ser individualizado.   

EXAMES LABORATORIAIS DE TROMBOFILIA

Recomendações de tratamento de evento trombótico

                Após evento trombótico o tratamento consiste no uso parenteral de heparina justaposto e seguido do uso de antagonistas da vitamina K que é administrado por um período de 3 a 6 meses (INR:2-3). A recomendação da duração é variável de acordo com as diretrizes e dos “guidelines”. O paradigma atual de tratamento leva em conta o risco de recorrência da trombose em relação ao risco de sangramento produzido pelo uso de anticoagulante.

                O risco de recorrência dos eventos trombóticos é maior nos eventos idiopáticos (10% nos primeiros seis meses, 3% após cada ano), em relação aos eventos provocados o risco é de 2.4 vezes maior de recorrência.               

Diversos trabalhos apresentaram as seguintes evidências a respeito da anticoagulação:

·         A meta análise de 25 trabalhos que o risco de recidiva de trombose durante o uso de anticoagulantes como heparina e antivitamina K (AVK) é raro (8.8%, 95%  5.0–14.1) com o risco de fatalidade de 0,8%.

·         O risco de recorrência maior ocorre três meses após o evento trombótico, é mais comum em portadores de câncer (OR 2,7), doença vascular (OR 2.3) e doença respiratória (OR 1.9).

·         O tratamento com anticoagulação esta relacionado com um risco de sangramento: a heparina induz um risco de sangramento de 0,8% por dia (com a fatalidade diária de 0,05%), e o uso de AVK de 0,4% por mês. 

Vários estudos bem conduzidos levaram as seguintes conclusões:

·         O risco de recorrência é 40% menor em pacientes tratados durante 12 a 24 semanas, em relação a pacientes tratados durante 3 a 6 semanas, sem um risco significativamente maior de sangramento.

·         Trombose venosa profunda relacionada a fatores circunstanciais (p.e.cirurgias, traumas) esta relacionado a um menor risco de recorrência.

·         O risco de sangramento é menor em trombose venosa distal (abaixo da veia poplítea) que em proximal. O tratamento de trombose distal ainda é controvertido.

·         Em um pequeno grupo de pacientes tratados durante três meses o risco de recorrência anual foi de 27.4%, em pacientes tratados indefinidamente o risco foi de 1.3%. No grupo de tratamento perene o risco de sangramento severo por ano foi de 3,8% comparado com nenhum sangramento no grupo de tratamento de curta duração.

·         Em outro estudo, após o seguimento de dois anos, pacientes tratados durante um ano apresentaram a taxa de recorrência de 15,7% e pacientes tratados por três meses 15,8%. Estes dados sugerem que o benefício clínico de prolongar a anticoagulação além de três meses não é mantido após a interrupção do tratamento. (fenômeno de “catch-up”)

·         Em estudo comparativo de anticoagulação durante 3 ou 6 meses, o risco de recorrência foi similar, 8% em ambos os grupos de estudo.

·         Um estudo demonstrou que o risco de recorrência de trombose, em um seguimento de 4 anos  após um segundo evento trombótico foi de 20,7% em pacientes tratados durante 6 meses e de 2,6% em pacientes tratados indefinidamente. O risco de sangramento foi de 2,7 e 8,6%.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 A tabela abaixo identifica a duração da anticoagulação de acordo com dois grandes grupos de estudo de trombose mais citados. American College of Chest Physicians (ACCP) e British Thoracic Society (BTS):

Indicação
7a ACCP guideline
8a ACCP guideline
BTS guideline
Primeiro evento trombótico secundário
Pelo menos 3 meses
3 meses
4 a 6 semanas
Primeiro evento promário (não provocado)
De 6 a 12 meses
Pelo menos 3 meses
3 meses
Outro (evento recorrente, câncer,etc)
12 meses ou até perene
Anticoagulação prologada
Pelo menos 6 meses
Todas as recomendações são modificadas de acordo com características pessoais do paciente como comorbidades, idade, preferência do paciente, risco de sangramento e recorrência
Fatores de risco transitório incluem: cirurgias, trauma, imobilização, e uso de estrogênio
A duração da anticoagulação não esta clara em pacientes com primeiro evento trombótico e com homozigose para o fator V de Leiden, homocisteinemia, deficiência de proteína C, S ou múltiplas trombofilias e a recorrência relacionada a fatores circunstanciais
No caso de síndrome do anticorpo anti-fosfolipídio ou deficiência de antitrombina advoga-se o tratamento perene

 

 

Tendo em vista as múltiplas variáveis dos pacientes, os eventos diferentes a duração da anticoagulação deve ser individualizada o quanto for possível. Este objetivo é feito avaliando-se o risco de recorrência e de sangramento individual.

Investigação laboratorial de trombofilia

A investigação laboratorial de trombofilia teria três potenciais implicações clínicas:

·         A presença de trombofilia aumentaria o risco de recorrência, uma vez que interrompido o anticoagulante o paciente apresentaria um maior risco de trombose, logo a investigação de trombofilia permitiria a determinação da duração ideal de anticoagulação.

·         A presença de trombofilia aumentaria o risco de trombose de pacientes em uso de anticoagulantes, logo os pacientes com trombofilia deveriam receber um tratamento mais intenso de anticoagulantes ou o uso de anticoagulantes diferentes. Logo a investigação de trombofilia seria importante para a definição da intensidade da anticoagulação.

·         Tendo em vista que a maior parte das trombofilias hereditárias tem um caráter de transmissão autossômico dominante, poderia se realizar aconselhamento familiar em situações de risco.

 

Presença ou não de trombofilia para a definição da duração da anticoagulação

Citando Guideline para a investigação de trombofilia da BCSH “não há evidência que a detecção de trombofilia herdada seja de útil para guiar a decisão em relação ao tipo, intensidade ou duração da anticoagulação para tratamento de eventos trombóticos. A busca de evidências de trombofilia herdada na maior parte dos casos, não trás informação de valor para o manejo de situação clínica individual.”

                Revisão clínica mais recente também advoga que “a investigação de trombofilia não permite a definição de risco de recorrência no período mais crítico (dois anos após o evento trombótico). Cerca de 30% dos pacientes com tromboembolismo venoso apresentarão recorrência do evento nos próximos dez anos. (período crítico 6 a 12 meses). A presença de trombofilia é relevante para o aparecimento do primeiro evento, mas bem menos para a recorrência. A trombose prévia é mais relevante como fator de risco recorrência que a trombofilia herdada”.

                O evento da paciente é o primeiro e isolado. As implicações da investigação e de trombofilia Christiansen[iv] conclui que “.a investigação extensa de trombofilia após o primeiro evento trombótico inicial, não confere nenhum benefício ao paciente.”Da mesma forma Ho “…a relação de custo-efetividade de exames de rotina para trombofilia em pacientes com um primeiro evento de tromboembolismo é questionável.”

                A presença de trombofilia não é um fator clínico relevante para a recidiva trombose após a suspensão da anticoagulação.Portanto a investigação de trombofilia não trás auxilio clínico na decisão da duração da anticoagulação.

                 

AVALIAÇÃO DO RISCO DE RECORRÊNCIA DE TROMBOSE SEM ESTUDO DE TROMBOFILIA.

                Existem alguns exames, mais relevantes que determinam o risco de trombose da paciente após o primeiro evento, mas ainda com pouca precisão, são eles a dosagem da selectina-P, avaliação da geração de trombina, avaliação de trombose residual e a dosagem do D-dímero. A avaliação da geração de trombina e a dosagem de selectina-P não são disponíveis na prática clínica diária, ambos são excelentes determinantes do risco de trombose venosa.

A trombose residual em ecodopler foi avaliada como fator de risco de recidiva de trombose em estudo prospectivo, no qual se comparou pacientes com recanalização venosa precoce versus pacientes com trombose residual, ao final da anticoagulação oral. O risco cumulativo de ultrasonografia de membros inferiores anormal foi de 38.8% em 6 meses, 58.1% em 12 meses, 69.3% em 24 meses, e 73.8% em 36 meses. O risco relativo de recorrência da trombose em paciente com ultrassonografia anormal foi de 2.4 (95% CI, 1.3–4.4; P = 0.004). Os autores concluíram que a trombose venosa residual é um fator de risco de recorrência da trombose.

É também possível avaliar o risco de recidiva de trombose com exame seriado do dímero-D ambulatorialmente. Em estudo com 610 pacientes com trombose venosa profunda, os pacientes com recorrência da trombose apresentaram níveis significativamente superiores de dímero-D que os pacientes sem recorrência (553 ng/mL vs 427 ng/mL, P = .01). A probabilidade cumulativa de tromboembolismo venoso em dois anos de pacientes com dímero-D abaixo de 250 ng/ml é de 3,7% (95% CI, 0.9%-6.5%), enquanto que em pacientes com pacientes acima deste valor a probabilidade é de 11,5% (95% CI, 8.0%-15.0%). Assim pacientes com valores de dímero-D inferiores a 250 ng/ml apresentam 60% menos risco de recorrência que os pacientes com altos títulos (RR, 0.4; 95% CI, 0.2-0.8).

2. CLASSIFICAÇÃO CID 10

I80, I81,I82, I83, O87, I63.6, I67.6, G95.1, K55.0, I81, I26

3. DIAGNÓSTICO

Trombose venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, trombose cerebral, trombose intracraniana não-piogênica, trombose intra-raquidiana não-piogênica com objetivo de definição do período de anticoagulação, trombose mesentérica , trombose portal, Aborto de repetição, retardo de crescimento intrauterino, Doença hipertensiva específica da gestação .

4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Trombose venosa profunda espontânea com objetivo de definição do período do período de anticoagulação.

Tromboembolismo pulmonar espontâneo com objetivo de definição do período de anticoagulação.

Trombose cerebral com objetivo de definição do período de anticoagulação.

Trombose intracraniana não-piogênica com objetivo de definição do período de anticoagulação.

Trombose intra-raquidiana não-piogênica com objetivo de definição do período de anticoagulação.

Trombose mesentérica com objetivo de definição do período de anticoagulação.

Trombose portal com objetivo de definição do período de anticoagulação.

Aborto de repetição cujo estudo placentário tenha demonstrado trombose no leito materno, com objetivo de definir quanto á necessidade de anticoagulação profilática em subseqüentes.

Retardo de crescimento intrauterino cujo estudo placentário tenha demonstrado trombose no leito materno, com objetivo de definir quanto á necessidade de anticoagulação profilática em gestações subseqüentes.

Doença hipertensiva específica da gestação cujo estudo placentário tenha demonstrado trombose no leito materno, com objetivo de definir quanto á necessidade de anticoagulação profilática em gestações subseqüentes.

Trombose venosa profunda gestacional ou puerperal , com objetivo de definir quanto á necessidade de anticoagulação profilática em gestações subseqüentes.

 

5. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Primeiro evento trombótico em pacientes com mais de 45 anos de idade.

Trombose venosa profunda não espontânea, causada por:

·         Cirurgia

·         Câncer

·         Trauma

·         Imobilização prolongada

·         Anticoncepcional ou reposição hormonal

·         Obesidade mórbida (BMI > 30 kg/m2)

·         Enfermidades Clínicas prévias ao evento trombótico:

o    Síndrome nefrótica

o    Insuficiência cardíaca congestiva grave

o    Insuficiência hepática

o    Lupus Eritematoso sistêmico

o    Leucemias com hiperleucocitose

o    Síndromes Mieloproliferativas

o    Síndromes Linfoproliferativas

o    Gamopatias Monoclonais

o    Hemoglobinúria paroxístiva noturna

Trombose em território arterial na ausência de possibilidade de trombose paradoxal (forame oval patente ou persistência do canal arterial)

 

9. EXAMES LABORATORIAIS (A PESQUISA SERÁ FEITA NO AMBULATÓRIO)

Exame de pesquisa de trombofilia com objetivo de determinação da duração da anticoagulação em trombose venosa profunda ou tromboembolismo pulmonar espontâneos.

Primeiro evento trombótico para decisão da duração da anticoagulação.

Para a determinação da duração da anticoagulação após o primeiro evento trombótico não há evidências médicas que sustentem a investigação após o primeiro evento trombótico. Não obstante o paciente deve ser investigado quanto a presença de câncer oculto ou comorbidade, e realizar estudo da recanalização do trombo e se necessário D-dímero. Caso a recidiva do evento trombótico implique grande risco de morte ou graves seqüelas ao paciente, a investigação de trombofilia não é procedente, pois a anticoagulação será mantida mesmo na ausência de trombofilia. (Logo o exame não modifica a abordagem de pacientes com trombose cerebral comprometendo áreas nobres, com risco de morte tão pouco em tromboses viscerais extensas, tromboembolismo pulmonar com grave repercussão hemodinâmica e lesões pós trombóticas)

Segundo ou posterior evento trombótico para decisão da duração da anticoagulação.

Todo o exame deve ser feito somente se o resultado positivo ou negativo modificar a abordagem    em relação ao paciente. Na situação específica quando a presença da trombofilia conferir a necessidade de anticoagulação perene, e a ausência de trombofilia permitir a suspensão da anticoagulação com segurança. Assim mesmo com forte suspeita de trombofilia, caso a recidiva do evento trombótico implique grande risco de morte ou graves seqüelas ao paciente, a investigação de trombofilia não é procedente, pois a anticoagulação será mantida mesmo na ausência de trombofilia. (Logo o exame não modifica a abordagem de pacientes com trombose cerebral comprometendo áreas nobres, com risco de morte como em tromboses viscerais extensas, tromboembolismo pulmonar com grave repercussão hemodinâmica e lesões pós trombóticas)

Todos os pacientes após o segundo evento trombótico espontâneo devem ser investigados para as seguintes alterações bioquímicas, (somente após completar o período de anticoagulação; três meses a um ano):

·         Dosagem de Antitrombina

·         Dosagem de Proteína C

·         Dosagem de Proteína S

·         Pesquisa de Anticoagulante Lúpico, através de um dos seguintes testes

o    Anticorpo anti-β2 Glicoproteína I (preferencialmente)

o    Tempo de tromblastina parcial ativada diluída

o    Coagulação pelo veneno de Russel (DRVVT)

o    Tempo de Kaolim

A presença de trombofilia em linhas gerais tem as seguintes implicações diretas em pacientes após o 2º evento trombótico:

·         Deficiência de Antitrombina: implica em anticoagulação perene, na presença de evento agudo pode ser feita a reposição hemoterápica de antitrombina em situações de risco de morte.

·         Presença de anticorpos anti-β2 glicoproteína I: anticoagulação enquanto o paciente persistir com anticorpo

·         Presença de deficiência de proteína C ou S: anticoagulação perene após o primeiro evento trombótico. Suspensão eventual no caso de risco de hemorragias. Prolongar o uso de heparina em caso de eventos agudos.

Os exames de pesquisa do Fator V de Leiden e Mutação da Protrombina foram incorporados precocemente a prática clínica. Em trabalho publicado recentemente, com o estudo de 2479 indivíduos. A deficiência de antitrombina, proteína C e S foram fatores de risco “fortes” de trombose, com um risco relativo á população geral de trombose de 15 a 19 vezes. A mutação do fator V de Leiden, antitrombina e aumento do fator VIII são considerados fatores fracos de trombose conferindo um risco relativo de trombose de 3 a 5 vezes o da população geral. Os pacientes com fatores de risco “fortes” para trombose tem uma risco de recorrência da trombose em 5 e 10 anos  de 40 a 55%, enquanto os pacientes com fatores de risco “fracos” tem um risco de recorrência de 11 a 25% (população geral 22 a 30%). Portanto mesmo para os fatores de risco “fortes” não há grande diferença do risco relativo de recidiva de trombose em relação á população geral, enquanto que para os fatores de risco “fracos”, o risco relativo de recidiva da trombose é idêntico ao da população geral. No estudo a presença de trombofilias múltiplas (mutação do Fator V de Leiden e Mutação da Protrombina) foi raríssima não permitindo a análise estatística.

Situações especiais

Existem três exceções não baseadas em estudos controlados, mas na opinião de especialistas, tromboses em sítios não usuais (trombose venosa cerebral, trombose visceral e trombose de membros superiores), em situações não provocadas devem receber atenção especial mesmo após o primeiro evento.

No caso de uma trombose cerebral espontânea com trombofilia leve (deficiência de proteína C, S, heterozigose para o fator V de Leiden e mutação da protrombina) os pacientes devem ser tratados com anticoagulação por pelo menos um ano. Em pacientes com trombofilia de alto risco (síndrome do anticorpo antifosfolipídio e deficiência da antitrombina) devem receber tratamento perene.

Pacientes com trombose visceral deve ser investigados para trombofilia, mas também deve-se pesquisar a presença da mutação da JAK-2, doença de Behçet e hemoglobinúria paroxística noturna. A decisão da anticoagulação deve levar em conta o risco de sangramento por plaquetopenia (hiperesplenismo) e de sangramento de varizes de esôfago (hipertensão porta). 

Em membros superiores a trombose não provocada deve ser investigada para trombofilia tendo em vista a sua raridade e a necessidade de anticoagulação perene na presença de trombofilia.

Presença de trombofilia e a modificação da intensidade ou abordagem terapêutica

                No estudo ELATE randomizou-se pacientes com trombose espontânea tratados por três meses para tratamento prolongado com anticoagulantes orais com INR alvo de 1.5 a 1.9 versus 1.9 a 2.0. Neste grupo de pacientes foi realizada uma nova análise para a avaliação do risco de trombose em pacientes com e sem trombofilia. O publicado recentemente demonstrou que durante o tratamento com anticoagulantes orais a presença de trombofilia não aumentou o risco de recorrência. Ou seja, os pacientes com ou sem trombofilia apresentaram o mesmo desfecho em uso de anticoagulantes. Este trabalho excluiu os pacientes portadores da síndrome do anticorpo antifosfolipídio. Entretanto outros trabalhos demonstraram que o nível de INR:2-3 é adequado mesmo para pacientes com  a síndrome do anticorpo antifosfolipídio.

O estudo PREVENT também demonstrou que o uso de anticoagulantes orais previne o risco de trombose igualmente em pacientes portadores do fator V de Leiden e mutação do gene da protrombina ou pacientes sem trombofilia.

Não há, portanto, nenhuma evidência até o momento que justifique uma anticoagulação diferenciada em pacientes com trombofilia.

Presença de trombofilia e recomendações de familiares

O estudo de trombofilia para familiares de pacientes com trombose poderia modificar as seguintes abordagens:

·         Profilaxia em situações de risco de parentes de primeiro grau de pacientes com trombofilia.

·         Recomendações quanto á modificação do método de planejamento familiar, não utilização da pílula anticoncepcional em familiares de primeiro grau de pacientes com trombofilia.

A maior casuística de trabalho para a avaliação do risco de trombose em familiares avaliou parentes de primeiro (grau 2479 indivíduos) de pacientes com trombofilia. A incidência anual de trombose em parentes com a deficiência antitrombina, de proteína C e S era respectivamentes 1.77% (95%CI, 1.14-2.60), 1.52% (95%CI, 1.06-2.11) and 1.90% (95%CI,1.32-2.64). Em parentes de portadores da mutação do fator V de Leiden, mutação da protrombina e altos níveis de fator VIII a incidência anual de trombose era respectivamente 0.49% (95%CI, 0.39-0.60), 0.34% (95%CI, 0.22-0.49) e 0.49% (95%CI, 0.41-0.51).

Portanto apesar da raridade dos “fortes” fatores de risco deficiência de antitrombina, proteína C e S, em pacientes com fortes antecedentes familiares de trombose, e com trombose antes dos 35 anos de idade podem ser avaliados para trombofilia.

Para a definição de abordagem profilática diferenciada em familiares de pacientes com trombofilia em situações de risco não há sentido de realizar a investigação tendo em vista que a profilaxia deve ser universal. Em situações de risco TODOS DEVEM RECEBER PROFILAXIA, com ou sem trombofilia.

Para a recomendação quanto ao uso ou não de anticoncepcionais orais estima-se que é necessária a investigação 2.000.000 de mulheres para a prevenção de uma trombose pulmonar fatal e de 100 eventos de pequena gravidade. Outros métodos anticoncepcionais são menos eficientes que a pílula, portanto existiria um viés no “benefício” da investigação. Mesmo em familiares de pacientes com trombofilia a investigação de 5.000 a 10.000 familiares é necessária para a prevenção de uma morte por tromboembolismo pulmonar. Além disso 40% dos pacientes cujo exame é positivo para trombofilia nunca vão apresentar trombose e a ausência de trombofilia pode conferir uma falsa segurança em relação ao risco de trombose. Portanto a investigação para a decisão quanto a anticoagulação é improcedente.

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